近20年来，中国育龄人群的不孕不育率由3%攀升到12.5%-15%，不孕不育已经是一种常见的人类健康问题，其中40%-50%是由于男性不育造成。线粒体功能障碍会导致男性不育，而线粒体DNA（mtDNA）突变是导致线粒体功能紊乱和线粒体疾病产生常见原因。
线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系，是一种半自主细胞器，它不仅是细胞的“能量工厂”，还参与调控细胞生长和细胞周期等生理过程。通常，致病性mtDNA突变都以“隐性”方式起作用，并且仅在达到某一阈值水平时才会引起疾病，这取决于mtDNA突变的类型和细胞的类型。
已有研究表明线粒体基因突变会引起雄性小鼠不育，近期德国MaxPlanck研究所一支线粒体生物学团队展开了相关实验，通过对由基因编辑技术生产的基因敲除（KO）、过表达（OE）与野生型小鼠（WT）展开研究，在总的致病mtDNA突变不变的情况下，如果减少mtDNA拷贝数，睾丸中精母细胞和精细胞中线粒体畸变会增加，而增加总的mtDNA拷贝数会改善雄性小鼠生育情况，使睾丸形态和功能恢复正常。
线粒体转录因子A（Tfam）在调节mtDNA的复制和转录及维护mtDNA上均发挥了重要作用，雄性小鼠精子细胞中的mtDNA拷贝数随Tfam基因型变化。他们的研究以一种自身线粒体DNA核酸外切酶缺陷（PolgAmut/mut）不育小鼠进行展开，通过敲除和过表达Tfam，使mtDNA拷贝数范围从增加2倍（TfamOE）到降低至40％（TfamKO），以此探索线粒体拷贝数与不育的关系。TfamKO雄性小鼠和TfamWT雄性小鼠一样不育，而过表达Tfam后可以提高睾丸质量，恢复精液品质，最终居然使原来不育的雄性小鼠能够正常产生后代。
研究人员还发现，Tfam过表达改善mtDNA突变小鼠的睾丸状态发生在特定时期。在25天龄时，即性成熟期和第一次精子发生波之前，TfamWT，TfamKO和TfamOE小鼠的睾丸都没有形态学缺陷；在6周龄时，即精子发生完成后，观察到TfamWT小鼠晚期精母细胞和圆形精子细胞大量缺失，TfamKO小鼠睾丸中这种缺失现象更明显，而TfamOE小鼠的曲精小管形态已经与正常可育小鼠的相近；在4个月龄时，TfamWT和TfamKO小鼠睾丸中精子细胞缺失情况比之前就更严重，相反，TfamOE小鼠的睾丸得到了明显地改善，只发生了轻度缺失。
进一步的研究表明，通过Tfam过表达来增加线粒体拷贝数，还可以提高线粒体呼吸链上复合物IV和和复合II的活性，改善精子发生过程中的线粒体嵴重塑，使线粒体形态功能恢复正常，最终改善由mtDNAPolgA突变造成的雄性小鼠不育。
对生命科学的探索会推动和更新医疗事业的进步，改变总的mtDNA拷贝数可能是治疗致病性mtDNA突变患者的一种有效策略。增加线粒体拷贝数也有可能成为治疗由线粒体突变引起的男性不育的一种新方法！
参考文献
1.JiangM,KauppilaTES,MotoriE,etal.IncreasedTotalmtDNACopyNumberCuresMaleInfertilityDespiteUnalteredmtDNAMutationLoad[J].CellMetabolism,,26(2):-.e4.
文／Jill
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